MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA

Carlos A. Nagle
Centro de Investigación en Reproducción Humana y Experimental.
Instituto Universitario CEMIC. Buenos Aires. Argentina

La anticoncepción de emergencia (AE) es una variedad de anticoncepción hormonal y como tal constituye una herramienta farmacéutica de gran efectividad para interferir la fertilización. Ello se debe al simple hecho de contener estrógenos y progestágenos o únicamente progestágenos en su formulación, Estos esteroides sintéticos, producen un efecto farmacológico universal en endocrinología el cual es inhibir la producción del análogo endógeno, inhibiendo la trofina hipofisaria correspondiente. Como cualquier otro anticonceptivo hormonal, es conditio sin equa non ser aplicado en la etapa preovulatoria y así alterar el sensible mecanismo de retroalimentación, inhibiendo la descarga de gonadotrofinas y consecuentemente la ovulación. No existe evidencia alguna que la anticoncepción hormonal, incluida la AE, sea capaz de prevenir un embarazo cuando es administrada luego de la ovulación.

Sin embargo, el acceso a esta modalidad de anticoncepción ha estado fuertemente influenciado por una información errónea o confusa respecto del verdadero mecanismo de acción. El origen fue la poca o nula claridad de los artículos científicos y prospectos farmacéuticos al referirse al mecanismo de acción, debido a que los ensayos preclínicos se llevaron a cabo en modelos animales que presentaban diferencias irreconciliables con la fisiología de la mujer.

Cualquiera fuera la preparación y el modo de uso, se adjudicaba a la misma un efecto “luteolítico” o “modificador del componente endometrial de la implantación” lo cual es sinónimo de intercepción con la implantación o aborto (1-2). En estas deducciones no se consideró al bloqueo de la ovulación como efecto primario, del cual depende el desarrollo lúteo y aptitud endometrial. Tampoco se tuvo en cuenta el hecho que el embrión humano, a diferencia de los embriones de los modelos animales utilizados, produce gonadotrofina coriónica un verdadero “seguro antiluteólisis”. Esta hormona, exclusiva del orden primate, producida por el embrión con anterioridad a la implantación, es capaz de revertir la luteólisis aún en presencia de prostaglandina F2α, el más poderoso agente luteolítico conocido en la naturaleza. Esta característica hace necesario que se deba recurrir a altas dosis de antiprogestágenos, combinados con prostaglandinas sintéticas para desencadenar el aborto, tanto en los primates humanos como los no-humanos (3-4).

Por el contrario la presencia de un progestágeno en la AE determinará efectos similares a los de la progesterona natural, considerada la hormona soporte de la vida de un embrión. Los progestágenos, actuando vía receptor de progesterona, activan genes que inducirán cambios para favorecer la implantación y la nutrición embrionaria hasta el desarrollo placentario. Simultáneamente, a través del mismo receptor de progesterona, los progestágenos inactivan otros genes para evitar el rechazo inmunológico del injerto embrionario (5-10).

Sin ninguna duda, la fertilización es el evento más susceptible para ser prevenido, tanto de manera natural mediante abstinencia, como por fármacos o por barreras. Apenas 5 días de un ciclo menstrual constituyen el período durante el cual es posible el ingreso y transporte de espermatozoides para el encuentro con el óvulo en el lugar en el que ocurre la fertilización. La máxima probabilidad de embarazo se presenta en las 48 horas que preceden a la ovulación. Las relaciones sexuales anteriores a 5 días previos a la ovulación o posteriores al día de la misma no determinan embarazos (11). Estos hechos son los que sustentan la práctica de los métodos naturales de planificación familiar.

Es claro que los eventos hormonales que preceden y suceden a la ovulación, son los determinantes del período fértil de la mujer. El ascenso de estradiol lo inicia, mientras que la descarga de LH y consecuente aumento de progesterona, lo cierra (12).

La eficacia de la AE se fundamenta en una fugaz pero elevada disponibilidad en circulación de una combinación estrógeno-progestágeno o progestágeno solo, producto de un período de tratamiento de solo 12 horas. Se indica ante riesgo de embarazo luego de una relación sexual no protegida y debe administrarse inmediatamente después del coito y antes de que se inicie el embarazo. Su uso es exclusivamente ocasional y nunca debe ser adoptado como método regular.

Para el régimen compuesto por dos dosis consecutivas, separadas por 12 horas, de 100 µg de etinil-estradiol y 500 µg de levonorgestrel y para el régimen compuesto únicamente por levonorgestrel en única dosis de 1,5 mg o dos dosis consecutivas de 750 µg, separadas por 12 horas, la proporción de embarazos prevenidos respecto a los esperados se aproxima al 85%, siendo más efectivo el tratamiento con levonorgestrel. La eficacia anticonceptiva disminuye a medida que se posterga la toma de la primera dosis respecto al momento del coito y para el caso de levonorgestrel, la tasa de embarazo será del 0,4 %; 1,2 % y 2,7 % según la toma se inicie a las 24, 48 o 72 horas del coito, respectivamente (13).

El hecho que la eficacia de la AE disminuye a medida que el inicio del tratamiento se aleja de la relación sexual es de fundamental importancia para interpretar el mecanismo de acción de estos preparados. Si consideramos que el embarazo sólo es posible cuando las relaciones sexuales ocurren en los 5 días que preceden a la ovulación, el momento de inicio del tratamiento, en una gran mayoría de los casos, se encontrará comprendido dentro de esos 5 días y en circunstancias el tratamiento será iniciado luego de finalizado el período fértil. Esta circunstancia es la que determina el incremento de riesgo de embarazo y es un indicador de que la acción de la AE radica en la interferencia con la ovulación y fertilización y no con la implantación embrionaria, en cuyo caso se observaría igual o mayor efectividad cuando más cerca de la implantación se inicie del tratamiento.

Esta afirmación esta sustentada por diversos estudios clínicos, en los cuales se evaluó el comportamiento de los niveles plasmáticos de estradiol, progesterona y LH o sus metabolitos urinarios y, en oportunidades, se realizó biopsias de endometrio para observar posibles modificaciones resultantes de uno u otro tratamiento y su relación con el momento de su aplicación.

En general los resultados fueron coincidentes y revelaron que cuando la AE es aplicada antes de la descarga de LH, bloquea completamente, pospone o disminuye la descarga gonadotrófica modificando el comportamiento de la fase lútea con una tendencia al acortamiento de la misma y valores subnormales de progesterona. El endometrio puede o no reflejar modificaciones las cuales no parecen diferir de las variaciones intra e ínter individuos que ocurren espontáneamente en este tejido y no se relacionan a la fertilidad por lo cual, no se las pudo vincular con alteraciones en la implantación (14-18).

En pacientes en las que la AE se inicia después de la descarga de LH, en algunos casos durante la ruptura folicular, en otros en momentos en los que se produce la fertilización y en otros en momentos en los que la fertilización ya ocurrió, no se encontraron efectos consistentes con una alteración del desarrollo lúteo o cambios en la receptividad endometrial que pudieran impedir una implantación. Con una frecuencia aproximada al 50 %, se observó un acortamiento de la fase lútea y valores subnormales de progesterona y en casos una disminución de la concentración de receptores a estradiol y progesterona en el endometrio. Sin embargo en ningún caso se pudo relacionar estos hallazgos con la presencia de un embrión ya que estas pacientes no estaban expuestas a embarazo. En los estudios en los cuales se cuantificó hCH no se detectó su presencia la cual hubiese sido evidencia de una fertilización y dificultad para la implantación y desarrollo embrionario (14-16).

En un estudio más reciente (19), se estimó la eficacia del levonorgestrel en única dosis para prevenir el embarazo según su toma antes o después de la ovulación. Los resultados revelaron que dicho tratamiento es altamente eficaz para prevenir el embarazo cuando se administra antes de la ovulación, pero carece de efectividad cuando se administra después de la ovulación, poniendo en evidencia que no interfiere con los eventos posteriores a la fecundación.

El bloqueo de la ovulación no es el único efecto limitante de la fertilización de la AE. Ha sido demostrado que la administración poscoital de levonorgestrel disminuye el número de espermatozoides recuperados de la cavidad uterina con una alcalinización del fluido uterino y aumenta la viscosidad del moco cervical, efectos que son notables entre las 3 y 9 horas de la toma del progestágeno (20). Otros estudios revelaron que la administración única o repetida de levonorgestrel antes, durante y después de la ovulación produce efectos variables. Administrado en fase folicular, inhibe la ovulación y reduce la fluidez del moco cervical, seguido o no de déficit lúteo. Administrado luego de la puesta ovular, levonorgestrel no modifica la longitud de la fase lútea, sugiriendo que el déficit lúteo que se observa cuando es administrado en la fase folicular es consecuencia del bloqueo de la ovulación. Tampoco se observaron modificaciones en la morfología endometrial y factores considerados críticos para la implantación embrionaria, como ser integrinas, factor inhibidor de leucemia y otros, a consecuencia del tratamiento (21-24).

Estudios en monas tratadas con levonorgestrel en régimen de emergencia según el estado ovulatorio monitoreado por laparoscopia (25), revelaron que efectivamente el tratamiento impide la puesta ovular inhibiendo la ruptura folicular o alterando el proceso de evacuación ovular. El ingreso de levonorgestrel, antes del pico de estradiol y por ende antes de la ruptura folicular, bloqueó los dos eventos y la fase lútea resultó deficiente en su duración, el área bajo la curva de progesterona fue menor a los controles y en estos animales se constató la retención del óvulo dentro de un folículo luteinizado. El levonorgestrel también interfirió la evacuación ovular cuando fue administrado luego del pico de estradiol pero antes de la ruptura folicular, la fase lútea también mostró un leve acortamiento con disminución del área de progesterona y en la biopsia del cuerpo lúteo se constató la presencia del óvulo retenido. La administración de levonorgestrel con posterioridad al pico de estradiol y evacuación ovular no modificó la longitud de la fase lútea y las concentraciones de estradiol y progesterona fueron similares a la de animales no tratados, hecho que demuestra la inocuidad del tratamiento cuando es administrado luego de producida la ovulación e hipotética fertilización.

La variabilidad en la eficiencia anticonceptiva de la AE se debe a las diferencias entre-individuos en el período fértil de cada uno y el momento del coito. Para relaciones sexuales fuera del período fértil la eficacia anticonceptiva será del 100% haya tomado o no AE. Para relaciones en el período fértil se debe considerar la variabilidad temporal entre el coito y el inicio de tratamiento y en este caso, la eficacia para prevenir el embarazo estará siempre inversamente relacionada al tiempo transcurrido entre el coito y el inicio del tratamiento (13, 17). Este hecho también sugiere que la acción preventiva de embarazo de la AE se centra en eventos anteriores a la fertilización.

Alrededor del 15 % de los embarazos no podrán ser prevenidos por la AE, por lo tanto es válido asumir que estas fallas se originan cuando el coito sucedió en el momento de la ovulación, último lapso fértil del período, y el tratamiento se inició cuando el óvulo ya ha sido fertilizado.

Es poco probable que el régimen de emergencia pueda impedir la implantación embrionaria interfiriendo con la síntesis de determinada molécula o con la alteración de determinada estructura endometrial. Antes que nada se debe demostrar que dicha molécula o estructura es indispensable-específico para la implantación, un hecho aún no establecido. Tampoco se puede sugerir que la AE pueda prevenir el embarazo a consecuencia de déficit lúteo ya que nunca se observó esta circunstancia en presencia de hCG en circulación, una señal embrionaria que revierte el déficit lúteo (12).

Las evidencias existentes indican que la implantación embrionaria no parece requerir de un endometrio con una característica predeterminada (18) y esta se puede producir con cierta frecuencia fuera del útero (26) y aún en ausencia de útero (27).

En conclusión, el acceso a la AE durante la etapa reproductiva de una mujer es un derecho que no tiene que estar expuesto a dudas sobre el mecanismo de acción, porque de ello resultará lo que se debe prevenir, el embarazo no deseado y el aborto.

REFERENCIAS

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